É filho do diretor de cinema Leo Penn e da atriz Eileen Ryan e irmão do músico Michael Penn e do falecido ator Chris Penn.
Nos anos 1980 sua relação amorosa com a cantora Madonna fez com que ganhasse a reputação de homem violento. Depois foi um dos mais notórios opositores da invasão do Iraque em 2003, chegando inclusive a visitar o país algumas semanas antes de se iniciar a operação militar.
Foi casado com a atriz Robin Wright com quem tem uma filha chamada Dylan Frances (nascida a 13 de abril de 1991) e um filho chamado Hopper Jack (nascido a 6 de agosto de 1993). Separaram-se em maio de 2009.
É um dos mais talentosos atores estadunidenses, qualidade que fica evidente em seus personagens que sofrem com perturbações.
Ganhou o Oscar de Melhor Ator em 2004 por sua atuação no filme Sobre Meninos e Lobos e em 2009 por seu trabalho em Milk - a voz da igualdade.